Terapias dirigidas a dianas moleculares: perspectiva actual en la leucemia promielocítica / Molecular targeted therapies: current perspectives in acute promyelocytic leukemia

Introducción: La leucemia promielocítica presenta particularidades biológicas y clínicas con respecto al resto de las leucemias mieloides agudas. El descubrimiento de los detalles moleculares de su patogénesis, posibilitó que su tratamiento, constituya una de las mejores representaciones de la investigación traslacional y esto hace que establezca un modelo para el desarrollo de terapias dirigidas a dianas moleculares con enfoque curativo en pacientes con cáncer. Objetivo: Abordar los principales avances en la terapia de la LPM desde el descubrimiento de los agentes diferenciadores hasta su estado actual. Métodos: Se realizó una búsqueda exhaustiva en bases de datos como Scielo, Pubmed, ScienceDirect, Redalyc y se utilizaron como referencias los artículos actualizados publicados principalmente en los últimos cinco años. Análisis y síntesis de la información: Se abordaron los principales avances en la terapia de este tipo de leucemia, desde el descubrimiento de los agentes diferenciadores hasta su estado actual, haciendo énfasis en su mecanismo de acción y nuevas opciones terapéuticas. Conclusiones: Los aportes realizados en el estudio etiopatogénico y molecular de la leucemia promielocítica y su impacto objetivo en la investigación clínica, constituyen uno de los mejores ejemplos de tratamiento dirigido a alteraciones moleculares específicas y representa un modelo de integración biológica, clínica y terapéutica en beneficio de los pacientes afectados con esta enfermedad(AU)

Introduction: Acute promyelocytic leukemia is a biologically and clinically different type from other acute myeloid leukemias. The discovery of molecular details in its pathogenesis enabled its treatment to constitute one of the best examples of translational research and makes a model for the development of targeted therapies with a curative approach in cancer patients. Objective: To analize the main advances in PML therapy from the discovery of differentiating agents to their current state. Methods: An exhaustive search was carried out in the databases as Scielo, Pubmed, ScienceDirect, Redalyc, and updated articles published mainly in the last five years were used as references. Analysis and synthesis of the information: The article addressed the main advances in the therapy of this type of leukemia, from the discovery of differentiating agents to its current state, emphasizing its mechanism of action and new therapeutic options. Conclusions: The contributions made in the etiopathogenic and molecular study of promyelocytic leukemia and its objective impact on clinical research constitute one of the best examples of treatment aimed at specific molecular alterations and represents a model of biological, clinical and therapeutic integration in benefit of patients affected with this disease(AU)

Evaluación cardiovascular en pacientes con leucemia promielocítica tratados con el protocolo LPM-TOA / Cardiovascular evaluation of patients with promyelocytic leukemia treated with the PML-ATO protocol

Introducción: Con el protocolo LPM-TOA para tratamiento de la leucemia promielocítica, se han obtenido excelentes resultados, ya que se logra sobrevida global prolongada y posible curación de los enfermos. En la inducción se utilizan dos drogas cardiotóxicas: las antraciclinas y el trióxido de arsénico y en la consolidación los enfermos reciben una dosis elevada de arsénico. Objetivo: Evaluar la toxicidad cardíaca tardía en pacientes con leucemia promielocítica tratados según el protocolo LPM-TOA. Métodos: Se realizó un estudio observacional descriptivo, prospectivo y longitudinal que incluyó 20 pacientes tratados con protocolo LPM-TOA, seguidos en consulta entre enero y julio 2019. Los pacientes tenían más de dos años de haber recibido las drogas cardiotóxicas. Se revisaron las historias clínicas y se determinó la fracción de eyección ventricular izquierda y la deformidad longitudinal global, mediante ecocardiograma. Resultados: Se presentaron hombres y mujeres con igual frecuencia, edad promedio 41,5 ± 11,0 años. Durante la inducción, en menos de la mitad de los enfermos se suspendió el arsénico por elevación del segmento QT corregido; en la mayoría solo se suspendió por uno o dos días. La mayor parte de los pacientes tuvo la fracción de eyección ventricular izquierda con valores entre 61 y 70 por ciento y la deformidad longitudinal global fue - 24 - 22 por ciento Conclusiones: En los pacientes estudiados, el tiempo de haber recibido el trióxido de arsénico y la dosis recibida, no influyó en la función cardíaca(AU)

Introduction: The PML-ATO protocol for the treatment of promyelocytic leukemia has obtained excellent results, achieving high overall survival rates and the possible healing of patients. Two cardiotoxic drugs are used in the induction process: anthracyclines and arsenic trioxide, whereas during consolidation patients receive a high dose of arsenic. Objective: Evaluate the late cardiotoxicity in patients with promyelocytic leukemia treated by the PML-ATO protocol. Methods: An observational prospective longitudinal descriptive study was conducted of 20 patients treated with the PML-ATO protocol and followed-up in outpatient consultation from January to July 2019. More than two years had elapsed since the patients received the cardiotoxic drugs. A review was carried out of the patients' medical records and echocardiographic determination was made of left ventricular ejection fraction and overall longitudinal deformity. Results: Men and women presented the same frequency; mean age was 41.5 ± 11.0 years. During induction, arsenic was suspended in less than half the patients due to corrected QT elevation. In most it was only suspended for one or two days. Most patients had left ventricular ejection fraction values between 61 percent and 70 percent, whereas overall longitudinal deformity was - 24 percent - 22 percent. Conclusions: In the patients studied, cardiac function was not affected by the time elapsed since arsenic trioxide administration or the dose received(AU)

Follow-up and outcome of the twelve-year experience in adult patients with acute promyelocytic leukemia

ABSTRACT Acute promyelocytic leukemia is a subtype of acute myeloid leukemia, characterized by the presence of neoplastic promyelocytes, due to the reciprocal balanced translocation between chromosomes 15 and 17. Currently, with the use of agents that act directly on this molecular change, such as all-trans retinoic acid and arsenic trioxide, APL has shifted from a highly mortal to a curable disease. However, some cases are still at high risk of death, especially early death, and acquiring a better understanding of the clinical and biological factors involving APL is needed to correctly identify and treat such cases. The early suspected diagnosis and prompt initiation of the target therapy are important for better response rates. The follow-up and outcomes, using real-life data from 44 consecutive APL patients, were studied between 2001 and 2013. The overall survival rate was 82.7% and early death was 16%. Almost all patient deaths were due to severe bleeding, which was confirmed by multivariate analysis, as the most important prognostic factor leading to death. A better understanding the pathogenesis of the hemorrhagic complications in APL is needed, as well as the risk factors associated with early death in APL patients, as this has become synonymous with overall mortality.

Survival and treatment response in adults with acute promyelocytic leukemia treated with a modified International Consortium on Acute Promyelocytic Leukemia protocol

ABSTRACT Acute promyelocytic leukemia has good prognosis in view of the high complete remission and survival rates achieved with therapies containing all-trans retinoic acid or arsenic trioxide. However, there is a significant risk of death during induction due to hemorrhage secondary to disseminated intravascular coagulation. This has contributed to a gap in the prognosis of patients between developed and developing countries. The International Consortium on Acute Promyelocytic Leukemia was created in 2005 and proposed a treatment protocol based on daunorubicin and all-trans retinoic acid stratified by risk geared toward developing countries. Herein are presented the results from the first patient cohort treated in a single developing country hospital employing a slightly modified version of the International Consortium protocol in a real life setting. Twenty patients with acute promyelocytic leukemia were enrolled: 27.8% had low-risk, 55.6% intermediate risk and 16.7% high-risk. The complete remission rate was 94.4% after a median of 42 days. Both relapse rates and death rates were one patient (5.5%) each. No deaths were observed during consolidation. After a median follow-up of 29 months, the overall survival rate was 89.1%. Efficacy and safety of the International Consortium on Acute Promyelocytic Leukemia protocol has been reproduced in acute promyelocytic leukemia patients from a developing country.

Reporte de seis casos de úlceras genitales durante la inducción en leucemia aguda promielocítica con ácido all-transretinoico y revisión bibliográfic / Report of six cases of Genital Ulcers during induction therapy of Acute Promyelocytic Leukemia with ATRA and review of literature

El ácido all-transretinoico (ATRA) es uno de los mayores avan-ces en el tratamiento de las leucemias promielocíticas agudas (LPA). Con el uso asociado de quimioterapia y corticoides hacen de ésta leu-cemia las de mejor pronóstico hematológico con altas tasas de cu-ración. El ATRA es generalmente bien tolerado pero puede presen-tar efectos adversos sistémicos, englobados dentro del denominado sindrome ATRA (SATRA), o efectos directos gastrointestinales y mu-cocutáneos tales como las úlceras escrotales, transitorias y de buena respuesta clínica, tratándose de una entidad diferente al SATRA con presencia de vasculitis en el estudio anatomopatológico. En la revisión que realizáramos, hemos detectado 44 casos reportados en la literatu-ra a los que hemos agregado, en el siguiente documento, seis pacientes evaluados en nuestra institución con úlceras genitales asociadas al uso de ATRA, cuatro de ellos con presencia de vasculitis como lesión histo-lógica y un paciente con diagnóstico de síndrome Sweet

All-trans retinoic acid (ATRA) is one of the greatest advances in the treatment of Acute Promyelocytic Leukemia. The combination of all-trans-retinoic acid (ATRA), chemotherapy and corticoids has made acute promyelocytic leukemia (APL) a highly curable leukemia. The ATRA is generally well tolerated. Adverse effects, include ATRA syndrome (SATRA), and the gastrointestinal and mucocutaneous side effects, such us scrotal ulcers, wich are transitory and with a good clinical response. They are a different entity to SATRA, and presents vasculitis in the histological study. Of our knowledge, 44 cases were reported in the literature, we present the following document with six patients evaluated at our institution with genital ulcers associated with ATRA, four of them present vasculitis in pathological study, and one patient Sweet ́s Syndrome

Avances en el diagnóstico y tratamiento de la leucemia promielocítica en Cuba / Advances in the diagnosis and treatment of acute promyelocytic leukemia in Cuba

Los avances científico-técnicos en el área de la medicina, principalmente los alcanzados en las últimas décadas del pasado siglo, han ayudado a realizar diagnósticos más precoces y precisos, y junto con la introducción de tratamientos novedosos, han hecho que cambie sustancialmente la historia natural y con ella la evolución y el pronóstico de varias enfermedades, así como la sobrevida y la calidad de vida de los pacientes. Dentro de las ciencias médicas, la hematología también ha sido beneficiada por estos avances. Los síndromes mielo y linfoproliferativos, los trastornos de la coagulación, las hemoglobinopatías, las gammapatías monoclonales, las leucemias agudas, etc., han sido favorecidas por estos logros. Sin embargo, la leucemia promielocítica (LPM), variedad M3 de las leucemias mieloides agudas según la clasificación del grupo franco-americano-británico, es sin dudas una de las enfermedades que ha tenido un cambio radical en cuanto a manejo, sobrevida e, incluso, posibilidades de curación de los pacientes. Esta variedad de leucemia pasó de ser una de las leucemias agudas más agresivas y de peor pronóstico por su alta mortalidad, a ser la leucemia mieloide de más fácil manejo y de mayor porcentaje de curación al lograrse, en un período relativamente corto, la remisión hematológica y molecular de los enfermos, todo ello gracias a la introducción de las técnicas de biología molecular y de terapias novedosas, como los inductores de la diferenciación...

Molecular basis for the diagnosis and treatment of acute promyelocytic leukemia

Acute promyelocytic leukemia is characterized by gene rearrangements that always involve the retinoic acid receptor alpha on chromosome 15. In the majority of patients t(15;17) is detected, which generates the promyelocytic leukemia gene/retinoic acid receptor alpha rearrangement. This rearrangement interacts with several proteins, including the native promyelocytic leukemia gene, thus causing its delocalization from the nuclear bodies, impairing its function. The immunofluorescence staining technique using the anti-PML antibody may be used to provide a rapid diagnosis and to immediately start therapy using all-trans retinoic acid. The experience of the International Consortium on Acute Promyelocytic Leukemia has demonstrated that early mortality was significantly reduced by adopting the immunofluorescence technique. All-trans retinoic acid combined with chemotherapy is the standard therapy; this promotes complete remission rates greater than 90% and cure rates of nearly 80%. However, early mortality is still an important limitation and hematologists must be aware of the importance of treating newly diagnosed acute promyelocytic leukemia as a medical emergency.

[Effects of clinical, hematological and immuno-phenotyping factors on prognosis of acute pro myelocytic leukemia]

Acute Promyelocytic Leukemia, APL, belongs to the group of acute myeloid leukemias. It is distinguished from other types of leukemia by distinct cell morphology, immuno-phenotyping characteristics, coagulopathy and different treatment modalities. The aim of this study was evaluation of the effects of cytologic, clinical and biologic factors specially CD34 expression in determining prognosis in patients with APL. In a descriptive retrospective analysis files of 60 patients with APL were reviewed and data statistically analyzed using SPSS soft ware with Chi Square and T- test. Complete remission and disease free survival [DFS] had no significant correlation with age, sex, WBC, Hemoglobin level, platelet count, purpura, CD34 status, and percentage of blasts in the bone marrow. There was no statistically significant correlation between CD34 expression with morphology, age, sex, WBC, platelet count, percentage of BM blasts and purpura. Cases with CD34 expression had severe anemia, [Hemoglobin=5.8 +/- 1.08], in comparison with patients with CD34 negative APL, [p=0.02]. Results of our study were not concordant with the literature, as recognized prognostic factors had no significant effect on the prognosis of our patients; therefore it is logical to believe that factors influencing the prognosis of APL in Iranian patients may be different. Failure in obtaining complete remission in all 4 patients with CD34+ APL indicates that presence of CD34+ may have been the cause of poor prognosis in these patients. Further studies are necessary to confirm this observation

Treatment of acute promyelocytic leukemia: A single institution experience / Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda: Experiencia de una sola institución

The results of the treatment of 14 patients with promyelocytic leukemia (PML) treated with all trans-retinoic acid (ATRA), combined chemotherapy (CT) and prophylactic prednisone are reported; the median age was 30 years (range 7 - 49). A complete remission (CR) was obtained in 13 / 14 patients (93%). All patients were given ATRA fully as outpatients; the CR was achieved after the administration of ATRA in five patients, whereas in the remaining eight, CT was required to achieve it. There were no instances of the ATRA syndrome. One patient relapsed with a PML/RAR-a negative PML 575 days after achieving the CR, failed to respond again to ATRA and died. The median overall (OS) and disease free survival (DFS) has not been reached, being above 4,000 days, whereas the 12-month DFS was 93%, the three and five years DFS being 85%. The treatment employed differs from others in: Oral prednisone is used prophylactically, ATRA is given on an outpatient basis and adriamycin is used instead of other anthracyclines. The results are similar to those obtained in other centers worldwide and it is possible that the prophylactic administration of prednisone precluded the development of the full-blown ATRA syndrome in this group of patients.

Se informan los resultados del tratamiento en una sola institución de 14 pacientes con leucemia aguda promielocítica (LAPM) en quienes se empleó la combinación de ácido holotrans-retinoico (ATRA) quimioterapia combinada y prednisona profiláctica. La mediana de edad fue de 30 años (rango 7-49). Se obtuvo remisión completa (hematológica y molecular) (RC) en 13 pacientes (93%); a todos los pacientes se les administró el ATRA de manera ambulatoria. La RC se obtuvo con el ATRA en cinco pacientes; en los demás la RC se obtuvo después de habérseles administrado la quimioterapia con citarabina/adriamicina. No hubo ningún caso de síndrome de ATRA. Un paciente recayó con una LAPM PML/ RAR-a negativa, 575 días después de haber logrado la RC y falleció. Otro paciente recayó 20 meses después de haber logrado la RC y fue rescatado con el mismo esquema de tratamiento; permanece en segunda remisión molecular por más de seis años. La mediana de supervivencia (SV), tanto global como libre de recaídas de todo el grupo, no se ha alcanzado y es mayor de 4,000 días, en tanto que la SV a 12 meses fue de 93% y a tres y cinco años de 85%. El esquema de tratamiento usado difiere de otros en que se usa prednisona oral, se administra el ATRA de manera ambulatoria y se usa adriamicina y no otras antracidinas; los resultados son similares a los obtenidos con otros esquemas parecidos en otros sitios del mundo; es posible que el uso profiláctico de prednisona haya eliminado la ocurrencia del síndrome de ATRA.

Ulceras escrotales causadas por el tratamiento con ácido retinoico en una leucemia promielocítica aguda ("Síndrome de Atra") / Scrotal Ulceration cauced by all-trans-retinoic acid (Atra) theraphy during acute promyelocytic leukemia

Presentamos el caso de un paciente con diagnótico de leucemia promielocítica agudo que desarrollo úlceras escrotales múltiples al ser tratado con ácido retinoico ("Vesanoid"). Al disminuir la dosis que estaba recibiendo, las úlceras se autolimitaron y resolvieron espontáneamente

Conventional chemotherapy for acute myeloid leukemia: a Brazilian experience

CONTEXT: Young patients affected by acute myeloid leukemia (AML) achieve complete remission (CR) using conventional chemotherapy in about 55-85 percent. However, 30 percent of patients fail to achieve CR and the remission duration is often only about 12 months. More intensive treatment after CR seems to be necessary in order to maintain CR and obtain a definitive cure. In Brazil, few reports have been published on this important subject. OBJECTIVE: The aim of this study was to describe a Brazilian experience in the treatment of "de novo" acute myeloid leukemia (AML) in younger adult patients (age < 60 years). DESIGN: Retrospective analysis. SETTING: University Hospital, Hematology and Hemotherapy Center, State University of Campinas, Brazil...

Leucemia mielóide aguda: experiência do Hospital Universitário, UFRJ, Rio de Janeiro / Acute myeloid leukemia: experience of University Hospital, UFRJ, Rio de Janeiro

Neste relato apresento os resultados de 51 pacientes portadores de leucemia mielóide aguda (39 leucemias primárias, 9 secundárias a síndrome mielodisplásica e 3 de origem indeteminada). Comparamos os resultados desta casuística com resultados anteriores do Serviço de Hematologia do HUCFF e observamos que a percentagem de casos de leucemia subtipo M3 elevou-se de 24 para 38 por cento dos casos e o número de pacientes que não receberam tratamento foi reduzido de 37 para 18 por cento. A taxa de remissão completa em ambas as casuísticas foi idêntica, 59 por cento e a sobrevida global não pode ser terminada devido à diferença do período de observação de 13 anos no primeiro trabalho, contra 5 anos no atual.

Leucemia promielocítica aguda infantil: documentación de un caso clínico / Infantile acute promyelocytic leukemia: documentation of a clinical case

Se presenta el caso de una niña de 9 años, eutrófica, que ingresa con astenia, anorexia, hipertrofia gingival, hepatoesplenomegalia y petequia y hematomas. La citología de médula ósea es característica de Leucemia promielocítica aguda, confirmada por citoquímica y cariotipo con la característica translocación de brazos largos entre los cromosomas 15 y 17. A pesar de las graves complicaciones infecciosas que presentó, la respuesta terapéutica fue buena, hallándose en remisión hasta la actualidad.

Detección del gen híbrido PML-RAR por RT-PCR en la leucemia aguda promielocítica: consideraciones técnicas e importancia clínica / Detection of the PML-RARa hybrid gene by RT-PCR in acute promyelecytic leukemia: technical considerations and clinical importance

Después del clonaje de los genes involucrados en la translocación 15; 17 específica de la leucemia promielocítica aguda (LPA), se desarrolló la técnica de RT-PCR para detectar molecularmente el gen fusionado PML/RARa que es el resultado de esta translocación. El uso de esta técnica ha demostrado ser muy útil en el diagnóstico y en la detección de la enfermedad mínima residual después del tratamiento en estos pacientes. Comparada con otras técnicas empleadas en el estudio de otras leucemias, este método presenta una serie de dificultades metodológicas y de interpretación, por lo que debe ser realizada por personal universitario especializado y con gran experiencia de trabajo en biología molecular. Se analizan estas dificultades y cómo evitar los errores en su realización e interpretación, así como la importancia clínica de este ensayo en los pacientes con LPA

El sindrome del acido retinoico / Retinoic acid syndrome

El Síndrome del Acido Retinoico (SAR) aparece como la mayor complicación del tratamiento de diferenciación de la LPA con ATRA. Hasta la fecha la patogenia de este síndrome no ha sido debidamente aclarada. Frecuentemente asociado a la hiperleucocitosis vinculada al tratamiento, ésta no parecería ser condición sine qua non para su desarrollo. El signo cardinal del SAR es una dificultad respiratoria, e la quese asocian> fiebre, ganacia de peso, edemas y efusiones serosas, con eventual fallo renal. Autopsias de pacientes con SAR evidenciaron infiltración pulmonar intersticial por células granulocíticas. El distress respiratorio se ha señalado como complicación de estados de hiperleucocitosis (LMA o LMC), o de activatión leucocitaria con leucostasis pulmonar (pulmon de Shock). En consideración a los últimos hallazgos cabría postular al SAR como determinado por una estimulación de las células leucémicas en camino de diferenciación inducida por el ATRA. La unión del ATRA al receptor, a través de pasos de señalización mediados por la proteína de fusión anormal PLM-RARapha, determinaría un incremento de expresión de ARNm para CD 18 (LFA 1beta) y de una transglutaminase t. II intracelular. Se atribuye a esta proteína un papel regulador del crecimiento celular, con aumento de producción de mediadores químicos solubles: factores de crecimiento (G CSF) y citoquinas estimulantes de la función celular y con capacidad quimioatractiva (IL 1beta, IL 6, IL 8 y TNF) alpha El aumento de síntesis de interleuquinas proinflamatorias y quimioatractivas, así como el aumento de expresión de moléculas de adhesion celular, promotoras de una adhesión anormal al endotelio vascular, serían los protagonistas que explicarían la mayor parte de los síntomas de este síndrome que tendría como blanco principal de lesión a las células endoteliales.